Ћелије имуног црева имају улогу у метаболизму хране
Цријево има велики број имуних станица које помажу у поправљању ткива и обрани од микробне инфекције. Подстава дебелог цријева (цријевни епител) дебљине једне станице је сучеље између језгре тијела и интестиналног простора, који је стално изложен храни и цријевним и инвазивним микроорганизмима. Цријевни епител садржи тип имунске станице названу интестинални интраепителни лимфоцит (ИЕЛ). Писање у природи , Хе ет ал . 1 показују да, поред њихове имунолошке функције, ИЕЛс имају улогу у контроли метаболизма организма регулишући ниво хормона који се ослобађа након конзумације хране.
ИЕЛс су једна од највећих популација Т лимфоцита (Т ћелија) у телу 2 и обезбеђују прву линију специфичне имунолошке заштите против микроба у цревима. Дисрегулација ИЕЛ узрокује губитак интегритета цријевне мукозне баријере (физичка и имунолошка баријера која окружује интестинални простор), повећану осјетљивост на инфекције и упалну болест цријева 3 . Хе ет ал . сугерише да ИЕЛ-ови могу имати и метаболичку улогу, јер су те ћелије у изобиљу у делу црева где се највише апсорбује хранљива материја, експримирају гене повезане са метаболизмом, стално се крећу дуж цревног епитела чак иу одсуству инфекције, и близу су епителне ћелије 4 .
Учешће имуних ћелија у контроли метаболизма и прогресији метаболичке болести проучавано је у другим ткивима. Најзначајније, ћелије макрофага и регулаторне Т ћелије утичу на метаболизам у масном ткиву и крвним судовима, а функција ових ткива је поремећена код појединаца са скупом метаболичких поремећаја повезаног са гојазношћу званом метаболички синдром 5 .
Хе ет ал . Коришћени су генетски модификовани мишеви којима недостаје протеин назван интегрин β7, који помаже да се привуку Т лимфоцити у интестинални епител, где они постају ИЕЛ. Према томе, ови мишеви су смањили ИЕЛ бројеве. Они су такође били метаболички хиперактивни у поређењу са дивљим типом мишева: њихово смеђе масно ткиво трошило је више енергије 'спаљивањем' масти и њихов панкреас је ослободио више инсулина након што су мишеви појели шећер, смањујући ниво глукозе у крви. Аутори су приметили да су мишеви са недостатком интегрина-β7 који су имали исхрану богату мастима и шећером заштићени од особина људског метаболичког синдрома као што су гојазност, хипертензија, дијабетес и атеросклероза.
Иако је одсуство интегрина п7 вероватно утицало на неколико типова ћелија, када је Хе ет ал. инактивирани ген који кодира интегрин п7 само у специфичним популацијама имуних ћелија у иначе дивљем типу мишева, они су уочили да смањење ИЕЛ-а има велики допринос антидијабетичким ефектима и ефектима снижавања липида које су претходно приметили. Ови ефекти подсећају на оне који су резултат повишених нивоа глукагона сличног пептида 1 (ГЛП-1). Овај хормон се ослобађа из специјализованих ћелија епитела црева, названих Л ћелија, као одговор на присуство шећера и жучних киселина у цревима, или као одговор на неуронску стимулацију. ГЛП-1 директно контролише ниво глукозе у крви индуковањем ослобађања инсулина из β-ћелија у панкреасу и индиректно стимулишући пролиферацију ових ћелија, успорава брзину варења успоравајући покретљивост црева и пражњење желуца,6 .
С обзиром да се ИЕЛ и Л ћелије налазе близу једна другој и да ИЕЛс има много копија ГЛП-1 рецептора 7Аутори су наставили да мере циркулишуће нивое ГЛП-1 и број Л-ћелија у мишевима са недостатком интегрина-β7. Они су приметили да су нивои хормона и број ћелија повишени у поређењу са онима у мишева дивљег типа, што сугерише да метаболичке разлике између ових мишева и мишева дивљег типа имају хормонску основу. Аутори предлажу да ИЕЛс делују као кључни реостат у кругу, контролишући нивое ГЛП-1 на два начина: регулишући производњу нових Л ћелија; и директним хватањем ослобођеног ГЛП-1 коришћењем њихових ГЛП-1 рецептора, тако делујући као ГЛП-1 'судопер' (слика 1). Када је храна оскудна, ГЛП-1 треба бити потиснут, али у контексту гојазности, повишени нивои ГЛП-1 су корисни. У ствари, пут ГЛП-1 је већ био терапеутски упрегнут:6 .
Слика 1 | Метаболичка улога интестиналних интраепителних лимфоцита (ИЕЛс). Хе ет ал . 1 показују да имунске ћелије које се називају ИЕЛ утичу на ниво хормона ГЛП-1, који је кључни регулатор нивоа глукозе у крви након оброка. а, Аутори предлажу да ИЕЛс регулишу (црвена стрелица) диференцијацију, пролиферације или ген-експресије програм Л ћелија (цревне ћелије које секретују ГЛП-1), као и снимање неке од доступних ГЛП-1 са својим ГЛП-1 рецептори. Ово контролише нивое ГЛП-1, чиме се контролише деградација масти од стране смеђих масних ћелија и уклањање шећера (глукозе) из крви β-ћелијама панкреаса, које луче инсулин. бУ студији аутора, мишеви са ниским бројем ИЕЛс су повећани, абнормални нивои циркулишућег ГЛП-1 и повећана секреција инсулина од β-ћелија панкреаса, што је довело до смањења нивоа шећера у крви. Метаболизам смеђег масног ткива, који деградира молекуле масти, такође је био активнији у овим мишевима. Ови налази указују на двоструку имунолошку и метаболичку улогу ИЕЛ-а.
Ова студија отвара неколико питања која ће захтијевати интердисциплинарни приступ. Прво, иако ИЕЛ-ови могу регулисати нивое циркулирајућег ГЛП-1 преко експресије ГЛП-1 рецептора, додатни механизми су вероватно у игри, јер инактивација ГЛП-1 рецептора у имуним ћелијама нема ефекта на ГЛП-1 нивое и такође зато што је транспорт ГЛП-1 из Л ћелија у крв и лимфу брз. На пример, ГЛП-1 може деловати као молекуларни знак који привлачи ИЕЛ-ове, или може стимулисати ИЕЛ-ове да луче додатне факторе који регулишу метаболизам домаћина.
Друго, механизми којима ИЕЛ регулишу број Л-ћелија и секрецију ГЛП-1 из ових ћелија су нејасни. ИЕЛ могу утицати на диференцијацију матичних ћелија црева у Л ћелијама, регулисати пролиферацију Л ћелија, деловати на епителне ћелије које облажу црева, или утицати на експресију Л-ћелијских гена механизмима који још нису идентификовани.
Треће, с обзиром на њихову локацију и бројеве, ИЕЛ-ови вјероватно реагирају на различита нутритивна стања и регулирају вишеструке метаболичке или хормонске активности у интестиналном епителу. Будуће студије могу открити нутритивне знакове који покрећу ИЕЛс да регулишу ГЛП-1. Анализа експресије гена у цревном епителу може такође открити додатне путеве који су регулисани ИЕЛ-овима.
Коначно, детаљније анализе различитих типова ИЕЛ могу помоћи да се разјасни да ли поједине подгрупе ових ћелија имају специфичне метаболичке или антимикробне улоге, и како уравнотежују ове две функције. ИЕЛ-ови долазе у различитим окусима: природни ИЕЛ-и, који сазревају у тимусу пре миграције у црева, и периферно индуковани ИЕЛ-ови, који нису присутни при рођењу и акумулирају се у цревима са временом 3. Природни и периферно индуковани ИЕЛ имају заједнички програм експресије гена, али се разликују по локацији, у специфичним молекулима на које препознају и реагују, те у својим имунолошким функцијама. Примамљиво је спекулисати да ИЕЛ подскупови који су посебно обилни у танком цријеву имају главну улогу у сензибилизацији метаболичких знакова. Иако исцрпљивање специфичних ИЕЛ подгрупа без утицаја на друге популације Т-ћелија у телу је тренутно изазовно, приступи за то су потребни да би се допунила запажања Хе и колега о ефектима општег недостатка интегрин β7.
Упркос овим неодговореним питањима, откриће Хе и колега да ИЕЛс имају улогу у контроли енергетског биланса цијелог тијела је изузетно важна опсервација за тип станица који се иначе занемарује у маинстреам метаболичким студијама. Даље студије ће нам рећи да ли и како се овај налаз може искористити за лијечење поремећаја метаболизма без угрожавања интегритета цријевне баријере.
Нема коментара:
Постави коментар